Syndrome d'Alport

Le syndrome d'Alport (SA) est une anomalie héréditaire des membranes basales des glomérules du rein, de l'œil et de l'oreille. Les personnes héritant d'un défaut du collagène qui compose essentiellement ces membranes voient leur fonction rénale se détériorer progressivement et risquent même d'être atteintes de surdité et de certaines lésions de l'œil.

Dans les manifestations rénales, les membranes basales glomérulaires fonctionnent comme des filtres au travers desquels l'eau est transformée en urine, processus qui leur permet de retenir les protéines et les globules rouges dans le flux sanguin. Ainsi, durant l'enfance, l'un des premiers signes du syndrome d'Alport est souvent la présence de petites traces de sang ou de protéines dans l'urine. Les autres manifestations concernent essentiellement le cristallin de l'œil et l'oreille interne, dont le collagène contenu dans les membranes est aussi un constituant important.

Historique

En 1927, le Dr Alport rédige un rapport sur une famille britannique touchée par le syndrome. Il attire l'attention sur le fait que seuls les membres de sexe masculin de cette famille touchés par le syndrome ont développé une insuffisance rénale et une surdité alors que les membres de sexe féminin en sont peu affectés. Ce type de transmission génétique est dit "lié au chromosome X". Les personnes de sexe féminin porteuses du gène anormal sur un chromosome X bénéficient d'une protection relative grâce à la présence d'une copie normale du gène sur l'autre chromosome X.

Certaines femmes peuvent développer une insuffisance rénale, généralement à un âge avancé. Par contre, comme les individus de sexe masculin reçoivent un chromosome Y de leurs pères et un chromosome X de leurs mères, s'ils héritent d'un chromosome X porteur d'un gène Alport mutant, à l'âge de jeunes adultes ils ne sont plus à l'abri de la maladie, qui évolue en syndrome d'Alport classique.

Dans les années 70, des analyses par microscopie électronique de prélèvements biopsiques de tissu rénal ont démontré que le problème provient d'une anomalie de la membrane basale du rein : à un stade précoce, les fibres collagènes deviennent visiblement fragmentées et fragiles, s'amincissant et s'effilochant facilement.

En 1990, on a pu enfin prouver que le syndrome d'Alport lié à l'X classique est causé par des mutations d'un gène de collagène spécialisé (Col4A5) situé sur le chromosome X. Les femmes porteuses transmettent le gène pathologique à 50 % de leurs fils, lesquels développent invariablement le syndrome d'Alport. Les personnes de sexe masculin transmettent l'anomalie génétique à toutes leurs filles et jamais à leurs fils (à qui elles transmettent le chromosome Y).

On a par ailleurs découvert une variante rare du syndrome d'Alport lié à l'X, laquelle est associée à des anomalies musculaires de l'œsophage (trouble de la déglutition). Cette forme du syndrome est imputable aux mutations d'un autre gène du collagène (Col4A6) situé sur le chromosome X.

Syndrome d'Alport non classique

Environ 85 % des cas de syndrome d'Alport présentent un profil héréditaire lié à l'X semblable à celui de la famille décrite dans le rapport du Dr Alport. Les 15 % de cas restants suivent un tracé génétique différent. De fait, les membranes basales apparaissent en quelque sorte comme un maillage de collagènes de divers types dont les gènes de certains d'entre eux ne sont pas situés sur le chromosome X.

Les patients atteints du syndrome d'Alport à transmission autosomique récessive (SAAR) ont hérité de deux gènes de collagène anormaux, un de chaque parent. Dans certaines familles, le syndrome est dû à deux exemplaires mutants d'un gène de collagène Col4A3; dans d'autres, les gènes Col4A4 sont pathologiques.

Nous savons à présent que ces deux gènes de collagène sont situés sur le chromosome no 2 et non sur le chromosome X. Par conséquent, les sujets aussi bien masculins que féminins peuvent également être touchés. Ces deux gènes sont importants dans la mesure où ils servent à conserver l'intégrité de la membrane basale, et l'élimination de l'un ou de l'autre entraîne une détérioration progressive de la fonction rénale, la surdité et l'atteinte oculaire, comme c'est le cas avec le syndrome d'Alport lié à l'X.

On ne peut faire la distinction entre la forme autosomique récessive et la forme classique (liée à l'X) du syndrome uniquement sur la base d'examens cliniques ou d'une évaluation standard de prélèvements biopsiques du tissu rénal. Le syndrome peut toucher un ou plusieurs enfants dans une famille, mais l'insuffisance rénale ne survient habituellement pas chez les générations suivantes, sauf en cas de mariage consanguin ou avec un membre d'une famille touchée.

Les parents d'un enfant atteint du syndrome d'Alport à transmission autosomique récessive sont porteurs. Chacun possède une copie normale et une copie anormale du gène. De même, la moitié des frères et sœurs du patient peuvent être des porteurs relativement protégés par la copie normale du gène. En général, bien que leurs membranes basales puissent être amincies et que leurs analyses d'urine puissent révéler de petites traces de sang ou de protéines, les porteurs de la forme autosomique récessive du syndrome ne risquent pas de voir celui-ci progresser vers le dysfonctionnement rénal.

Dans certaines familles, une seule copie du gène anormal du chromosome no 2 est transmise à 50 % de chacune des générations suivantes. Chaque porteur peut avoir du sang dans l'urine, mais aucun membre de la famille ne développe une insuffisance rénale. On disait autrefois que ces familles avaient "une hématurie familiale bénigne", car on ignorait les causes exactes de la maladie. Les biopsies rénales révélaient souvent des membranes basales amincies, d'où l'expression "maladie des membranes basales glomérulaires minces" utilisée par les médecins pour décrire l'affection.

Dans de rares cas (moins de 1 %), les symptômes types du syndrome d'Alport prennent une forme autosomique dominante. En d'autres termes, on peut observer chez les générations successives une insuffisance rénale et une surdité touchant aussi bien les filles que les garçons. Dans l'une de ces familles, le Dr Antignac (Paris) a découvert une mutation inhabituelle du gène Col4A3. Bien qu'une anomalie de ce gène soit habituellement à l'origine du syndrome d'Alport à transmission autosomique récessive, le Dr Antignac fait remarquer que cette mutation particulière produit une forme perturbatrice du collagène 4A3.

Les membres touchés de la famille en question ne semblent pas être protégés par leur exemplaire normal du gène. Plutôt, le collagène anormal parvient à perturber la structure de la membrane basale en dépit de la présence de collagène 4A3 normal. Une autre forme inhabituelle du syndrome d'Alport a été associée à la présence de plaquettes géantes dans le sang, mais le fondement génétique de cette variante demeure inconnu.

Progression des symptomes du syndrome d'Alport classique

Les premières manifestations, subtiles il est vrai, du syndrome d'Alport classique apparaissent habituellement tôt dans la vie. L'hématurie (sang dans l'urine) est détectable dès l'âge d'un an dans environ 15 % des cas et vers six ans dans environ 70 % des cas. Il peut y avoir à l'occasion de brefs épisodes s'étalant sur plusieurs jours durant lesquels le sang est visible à l'œil, mais il n'y a pas de douleur ou autres symptômes.

Habituellement, les traces de protéines dans l'urine sont indétectables durant l'enfance, mais elles augmentent au cours des deux premières décennies. Si une biopsie rénale est pratiquée durant les premières années de la vie, elle peut déjà montrer des bouts de membranes basales du rein quelque peu amincies, mais l'aspect laminé ou feuilleté très caractéristique du collagène ne devient évident que plusieurs années plus tard. Avec le temps, les membranes basales deviennent progressivement épaisses ou fibreuses, diminuant par la même occasion la fonction rénale globale.

La perte progressive de la fonction rénale due au syndrome d'Alport est variable. Dans certaines familles, les membres de sexe masculin atteints peuvent nécessiter une dialyse dès l'âge de 20 ans. Vers 31 ans, celle-ci devient incontournable. Dans d'autres cas, la dialyse ne devient absolument nécessaire que vers 40 ans. La surdité est bilatérale, apparaissant souvent de manière subtile durant l'enfance.

Selon les études audiométriques qui font foi, un certain niveau d'anomalie auditive est détecté chez environ 85 % des garçons atteints âgés de 15 ans et moins, et bon nombre de cas recourent à des prothèses auditives vers l'âge de 25 ans. 25 à 30 % des patients ont une anomalie caractéristique de la forme du cristallin, ainsi que des lésions de la rétine et du lenticone antérieur. En dépit de l'intérêt qu'elles suscitent au niveau du diagnostic, ces lésions n'entraînent généralement pas de perte sévère de la vue.

Syndrome d'Alport et transplantation rénale

En général, les résultats à long terme des transplantations rénales chez les patients atteints du syndrome d'Alport sont satisfaisants et comparables à ceux observés chez les greffés souffrant d'autres affections rénales. Toutefois, deux remarques importantes s'imposent. Premièrement, si le rein transplanté provient d'un membre de la famille du patient, il faut s'assurer qu'il n'est pas lui-même atteint. Cela demande souvent une biopsie rénale et la consultation d'un généticien.

Deuxièmement, un petit pourcentage de patients de sexe masculin atteints du syndrome d'Alport lié à l'X classique n'ont pas de gène Col4A5. Cette absence s'exprime en terme de délétion du gène par opposition à sa modification. Lorsque ces individus reçoivent un rein normal, leur système immunitaire perçoit le collagène Col4A5 normal comme une protéine nouvelle et étrangère (méconnue) et riposte violemment. Dans de tels cas, le rein transplanté est souvent très vite rejeté.

Consultation génétique

Comme nous l'avons déjà précisé, le syndrome d'Alport est une maladie génétiquement complexe. Le diagnostic chez les jeunes enfants peut être difficile, même à l'aide de la biopsie rénale. Certains centres sont en mesure d'analyser les prélèvements biopsiques au moyen de techniques hautement spécialisées (immunohistochimie) ou de procéder à des tests de génétique moléculaire (analyse de liaisons) pour déterminer la forme du syndrome d'Alport mis en cause.

Toutefois, ces études sont réalisées dans le cadre de travaux de recherche et d'essais cliniques de routine. Il y a tout lieu de croire à la solidité des arguments en faveur de la consultation génétique pour les familles avec de jeunes enfants à risque ou prévoyant une grossesse ou une transplantation.


Nos remerciements vont au Dr Paul Goodyer, professeur de néphrologie pédiatrique au Centre universitaire de santé McGill, Montréal (Québec), qui a aidé à colliger ces informations.

© 2002





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