Dr. Nina Jones

Dr Andras Kapus

Hôpital St-Michael, Ontario

Mechanotransduction pathways and fibrogenic reprogramming

[Les voies de mécanotransduction et la reprogrammation de la fibrogenèse]

2017-2019 : 100 000 $ | Subvention de soutien à la recherche biomédicale | Catégorie : Biologie du rein

Biographie

Le Dr Kapus a obtenu son diplôme de médecine (1986) et son doctorat en physiologie cellulaire (1990) à l’université Semmelweis de Budapest, en Hongrie. Boursier de recherche postdoctorale à la Division de biologie cellulaire de l’Hôpital pour enfants malades de Toronto de 1992 à 1995, il a ensuite été engagé comme spécialiste des sciences fondamentales à l’Institut de recherche et au Département de chirurgie de l’Hôpital général de Toronto. Il a ensuite été chercheur-boursier du Conseil de recherches médicales du Canada de 1999 à 2004. Depuis 2005, il occupe les postes de professeur titulaire (chirurgie et biochimie), de vice-président associé de la recherche au Département de chirurgie, de chef du Centre de formation en recherche et de directeur de la plateforme de recherche en inflammation, traumatologie et soins intensifs au Centre de recherche biomédicale Keenan de l’Hôpital St Michael. Le Dr Kapus consacre ses travaux de recherche fondamentale à la physiopathologie et à la biologie cellulaires, notamment aux signaux de stress cellulaires, à la régulation volumique et du pH, au remodelage du cytosquelette et au rôle de ce dernier dans l’expression des gènes, de la transition épithélio-mésenchymateuse et de la plasticité cellulaire. Il se penche également sur les mécanismes moléculaires permettant au cytosquelette de réguler le trafic des facteurs de transcription dans le noyau, et par conséquent, le devenir cellulaire et le phénotype, des axes de recherche qui s’inscrivent dans la logique de son centre d’intérêt : l’étude pathobiologique de la fibrose des organes (reins). Le Dr Kapus a publié plus de 145 articles révisés par des pairs (indice H : 54) et bénéficié du soutien constant des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), de La Fondation canadienne du rein et du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) en plus de participer à la formation de plus de 50 diplômés. Il a également reçu le prix commémoratif Elsie Winifred Crann pour la recherche médicale, la bourse Premier’s Research Excellence Award remise aux nouveaux chercheurs par le gouvernement de l’Ontario et des bourses de mentorat Mel Silverman et James Waddell.

Résumé vulgarisé du projet de recherche

Les néphropathies chroniques sont des problèmes de santé majeurs souvent qualifiés d’« épidémie », puisqu’elles touchent 12 % de la population. Au Canada, 2,6 millions de personnes en sont atteintes ou y sont exposées. Les néphropathies chroniques sont souvent la conséquence de maladies courantes, telles que le diabète et l’hypertension. Chez les enfants, elles sont surtout causées par des malformations nuisant à la libre circulation de l’urine. Ces maladies, qui entraînent habituellement la formation de tissu cicatriciel dans les reins (fibrose), sont malheureusement incurables. La fibrose détruit complètement l’architecture du rein qui ne peut plus fonctionner. Les seules interventions possibles pour prolonger la vie sont la dialyse ou la transplantation rénale. Ces « solutions  » sont à l’origine d’une profonde souffrance humaine et extrêmement coûteuses. Par exemple, la dialyse coûte plus de 80 000 $/patient/année et plus de 23 000 Canadiens en ont besoin. Par ailleurs, ces méthodes exigent que les patients prennent des médicaments jusqu’à la fin de leurs jours, ce qui leur impose un lourd fardeau à eux-mêmes et à la société.

C’est pourquoi nous devons absolument comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de la fibrose rénale. Sans ces connaissances, nous ne pourrons espérer faire régresser ce processus pathologique et rétablir la fonction rénale. Des recherches menées dans notre laboratoire et ailleurs ont révélé qu’en plus de certains médiateurs chimiques, le stress mécanique (tels qu’une pression accrue des fluides, l’étirement ou la rigidité des tissus) est un élément déclencheur déterminant de la fibrose. Ce stress déclenche le transport de certaines protéines (appelées facteurs de transcription) à l’intérieur du noyau des cellules épithéliales rénales, ce qui perturbe l’activité des gènes. À terme, ces perturbations aboutissent à la libération de composés (cytokines) générant de la fibrose, d’où la formation de tissu cicatriciel. Pour l’heure, nous ne savons pas comment les cellules rénales détectent le stress mécanique ni comment ce stimulus mène à la reprogrammation des gènes. Dans le présent projet de recherche, nous nous proposons d’étudier les mécanismes qui relient les molécules détectant ce stress à l’activation de facteurs de transcription qui modifient des gènes régulés mécaniquement dans le noyau. Plus précisément, nous croyons qu’un certain canal ionique, nommé TRPV4, régule l’activation de facteurs de transcription mécanosensibles (MRTF, TAZ, YAP) découverts récemment. Afin de vérifier cette hypothèse, nous utiliserons différentes techniques de biologie cellulaire et moléculaire ainsi que des modèles animaux.

La découverte de ces mécanismes est d’une importance clinique cruciale, car il est possible d’inhiber le TRPV4 à l’aide de certains médicaments (actuellement essayés chez des humains pour d’autres raisons) susceptibles de se révéler efficaces pour ralentir ou même arrêter la fibrose rénale.