Dr. Constantions Deltas 

Dr Constantinos Deltas

Université de Chypre, Nicosie, Chypre

Repurposing of FDA approved chemical chaperones to the rescue of a mouse model of Alport Syndrome

[Application de chaperons chimiques approuvés par la FDA dans un modèle de souris atteintes du syndrome d’Alport]

2017-2019 : 100 000 $ | Programme de financement de la recherche sur le syndrome d’Alport | Catégorie : Syndrome d’Alport

Biographie

En 1982, le Dr Deltas a obtenu son diplôme en sciences pharmaceutiques à l’Université nationale et capodistrienne d’Athènes. Il a ensuite reçu un doctorat en biochimie de l’Université Rutgers, au New Jersey (États-Unis), en janvier 1988. Le professeur Darwin J. Porckop, un scientifique renommé pour ses recherches portant sur les tissus conjonctifs, a été son mentor durant ses études doctorales. Le Dr Deltas a ensuite travaillé quelques années aux États-Unis, à l’Institut de médecine moléculaire Jefferson et au Centre médical de l’Université Duke. En 1991, un poste lui a été offert au nouvel Institut chypriote de neurologie et de génétique, un centre de recherche nouvellement mis sur pied dans sa région natale de Chypre. Depuis toujours, le Dr Deltas est fasciné par le monde de l’ADN, et il a été l’un des rares scientifiques en Grèce à mener des recherches en diagnostic médical moléculaire et en génétique, plus particulièrement sur les troubles rénaux héréditaires. Ses travaux ont été déterminants dans plusieurs domaines connexes à son champ d’expertise. Il a participé à la cartographie et au clonage du gène PKD2. Son équipe de recherche a cartographié le premier gène de la maladie kystique médullaire rénale (MCKD1 ou MUC1) et a fortement contribué à promouvoir l’idée que l’hématurie familiale « bénigne » n’est pas toujours sans gravité, étant associée à des formes héréditaires de glomérulosclérose segmentaire et focale et d’hématurie, ainsi qu’à des mutations du collagène de type IV. Ses collaborateurs et lui ont, pour la première fois, montré le rôle présumé de la cascade de signalisation de la réponse des protéines dépliées dans le syndrome d’Alport (SA) et mis au point le premier modèle de souris knock-in atteintes du SA. Ils comptent se servir de ces souris dans le cadre d’une étude préclinique de chaperons approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), et ce, grâce à des subventions offertes par l’Alport Syndrome Foundation (ASF, É.-U.), La Fondation canadienne du rein et la famille Pedersen.

Résumé vulgarisé du projet de recherche

Le Dr Constantinos Deltas est professeur de génétique et directeur du centre de recherche de médecine moléculaire de l’Université de Chypre. Il a reçu une bourse de 100 000 $ pour réaliser une étude pilote d’une durée de 18 mois sur l’application de chaperons chimiques approuvés par la FDA dans un modèle de souris atteintes du syndrome d’Alport.

Les mutations héréditaires observées chez environ 40 à 50 % des patients atteints du syndrome d’Alport entraînent un défaut dans la structure des protéines (gènes) de collagène de type IV ainsi qu’un pliage anormal et une détérioration de ces protéines avant qu’elles n’atteignent la membrane basale, une importante structure du rein qui joue un rôle clé dans la filtration du sang. Les molécules de collagène mal pliées provoquent aussi un phénotype intracellulaire anormal, ce qui déclenche l’hyperactivation d’une cascade de signalisation connexe.

Notre projet de recherche vise à utiliser de petites molécules synthétiques, appelées PBA et TUDCA, comme médicaments pour améliorer le pliage tridimensionnel des molécules de collagène mutées et favoriser sa circulation vers la membrane basale, à l’extérieur des cellules. Ces médicaments serviront à traiter un modèle de souris atteintes du syndrome d’Alport mis au point et étudié par des chercheurs à Chypre. Nous posons l’hypothèse selon laquelle une sécrétion efficace des molécules de collagène de type IV dans la membrane basale extracellulaire, même si elles sont porteuses d’une mutation faux sens, permettra d’améliorer le réseau tridimensionnel ainsi que le pronostic à long terme de cette maladie rénale. Il est important de souligner que les médicaments administrés aux souris ont été approuvés par la FDA pour le traitement d’autres affections humaines; ce qui nous permet de gagner du temps en les adaptant de façon sécuritaire et efficace au traitement du SA.