web dr alessia fornoni kfoc research award 2017 

Dre Alessia Fornoni

Université de Miami, Floride

Targeting podocyte lipotoxicity in Alport Syndrome

[Cibler la lipotoxicité podocytaire dans le syndrome d’Alport]

2017-2018 : 100 000 $ | Programme de financement de la recherche sur le syndrome d’Alport | Catégorie : Syndrome d’Alport

Biographie

La Dre Fornoni est professeure titulaire de médecine et de pharmacologie moléculaire et cellulaire à l’École de médecine Miller de l’Université de Miami. Elle occupe les fonctions de directrice de la Division de néphrologie et d’hypertension et celles d’administratrice et de présidente du Centre de découverte de médicaments Peggy and Harold Katz. Elle est aussi directrice associée du programme de doctorat en médecine. Au cours de l’année 2013, la Dre Fornoni a acquis de l’expérience dans la mise au point de médicaments à titre de responsable mondiale de la recherche dans les domaines de la cardiologie et du métabolisme chez Hoffman-La Roche, à Bâle, en Suisse. Elle est actuellement vice-présidente et responsable scientifique de L & F Health LLC, une petite entreprise naissante vouée à la découverte d’un traitement curatif pour les patients atteints de maladies rénales chroniques.

En tant que médecin-chercheure qui a su maintenir la direction originale de son programme de recherche et ainsi offert une contribution fondamentale et novatrice à la compréhension de la pathogenèse des maladies rénales, la Dre Fornoni a bénéficié de subventions de recherche de la part des National Institutes of Health ainsi que d’entreprises et de fondations privées. Lauréate de prix prestigieux, la Dre Fornoni est également membre de l’American Society for Clinical Investigation (ASCI), siège aux comités de rédaction des revues Diabetes et Kidney International, et a été professeure invitée dans plus de 50 établissements d’enseignement et réunions internationales partout dans le monde. Elle occupe aussi les fonctions d’examinatrice pour l’attribution de subventions au sein des organismes suivants : National Institutes of Health (NIH), Department of Defense (DoD), American Diabetes Association (ADA), American Heart Association (AHA), Diabetes UK et le ministère de la Santé de l’Italie. Les résultats de ses travaux ayant contribué à l’avancement de la recherche ont été publiés dans d’importantes revues, notamment les Journal of Clinical Investigation, New England Journal of Medicine, Nature Medicine, Science Translational Medicine, Journal of Biological Chemistry et Diabetes. La Dre Fornoni a formé avec succès plusieurs étudiants titulaires d’un diplôme de maîtrise ainsi que des boursiers postdoctoraux, en accord avec ses réalisations, son dévouement, sa persévérance et, surtout, son engagement indéfectible en tant que médecin-scientifique.

Sa vision de l’avenir consiste à rassembler autour d’une même table les acteurs de l’industrie, les investisseurs et les organismes sans but lucratif dans le but d’établir un lien entre la science, l’innovation et la motivation des patients pour, ultimement, découvrir un traitement curatif des maladies rénales.

Résumé vulgarisé du projet de recherche

Le syndrome d’Alport (SA) est une maladie héréditaire des membranes basales glomérulaires (MBG) liée à des mutations de gènes codant pour différentes chaînes de collagène de type IV. Bien que les MBG soient principalement composées de laminine et de collagène de type IV, la production de novo de la chaîne α1 du collagène de type I (Col I) a été observée chez des modèles expérimentaux atteints du SA. Le récepteur du domaine de la discoïdine 1 (DDR1) est un récepteur unique de la tyrosine kinase activé par une matrice extracellulaire, mais qui peut également être activé par le collagène. L’inactivation du DDR1 chez des souris dont le gène Col4a3 a été désactivé (« knockout »), un modèle de souris atteintes du SA, améliorent leur fonction rénale et, par conséquent, leurs chances de survie. Les podocytes et leurs interactions appropriées avec les MGB sont essentiels au maintien de la perméabilité de la barrière de filtration glomérulaire. Nos données préliminaires in vivo et in vitro montrent que le DDR1 peut être activé par le collagène I dans les podocytes humains. En outre, nous avons démontré que l’activation du DDR1 induite par le Col I ou par processus génétique est à l’origine de la lipotoxicité cellulaire, un phénomène dont nous avons récemment établi le rôle clé dans la détérioration des podocytes dans d’autres maladies glomérulaires. Plus particulièrement, nous avons mis en évidence une stimulation du captage des acides gras libres dans les podocytes traités par le Col I, ce qui requiert l’activation du DDR1, pour ultimement entraîner une accumulation de lipides intracellulaires. Ce phénomène s’observe aussi chez les souris présentant un gène Col4a3 désactivé, où une activité accrue du DDR1 dans les cortex rénaux est en corrélation avec l’azote uréique sanguin et est associé à l’augmentation du dépôt lipidique ainsi qu’à une stimulation de l’expression d’un récepteur « scavenger » de classe B, le marqueur de différenciation 36 (CD36), une protéine intervenant dans le captage des acides gras, l’absorption du cholestérol et l’activation des voies inflammatoires. Des études réalisées par des pairs ont montré que l’activation du CD36 peut être bloquée par l’ézétimide, un composé déjà approuvé pour un usage clinique.

L’objectif de notre proposition de recherche consiste à démontrer le fonctionnement d’un nouveau mécanisme qui mène à la lipotoxicité podocytaire dans le SA, susceptible de se prêter à une intervention thérapeutique grâce à une nouvelle utilisation de l’ézétimide.

Nous allons vérifier une nouvelle hypothèse selon laquelle les lésions podocytaires causées par le DDR1 dans le SA nécessitent le captage de l’acide gras dépendant du CD36 et l’absorption du cholestérol et que l’inhibition de la lipotoxicité induite par le CD36 au moyen d’un traitement par l’ézétimide peut prévenir la progression de la maladie rénale dans le SA.

Nous aborderons cette hypothèse à l’aide d’une approche combinant des méthodes in vitro et in vivo pour étudier le rôle du DDR1 dans la détérioration des podocytes induite par les lipides et pour déterminer si l’inhibition du CD36 peut empêcher l’accumulation de lipides intracellulaires et les lésions podocytaires chez les souris dont le gène Col4a3 est désactivé.

Si notre hypothèse se confirme, les stratégies visant une nouvelle utilisation de l’ézétimide pour traiter les patients atteints du SA devraient être rapides et sécuritaires, car l’ézétimide est déjà un médicament approuvé par la FDA, présentement indiqué dans le traitement de l’hypercholestérolémie.